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陈帅教授课题组发现心脏钙稳态调控新机制

发布时间:2019-11-20 08:48编辑:永利国际开户浏览(140)

    2018年12 月19日,模式动物研究所陈帅教授课题组在国际主流期刊《Circulation Research》上在线发表题为“SPEG Controls Calcium Re-uptake Into The Sarcoplasmic Reticulum Through Regulating SERCA2a By Its Second Kinase-Domain ”的论文。该研究从蛋白质组学入手,发现SERCA2a可以与横纹肌特异性表达的蛋白激酶相互作用;通过一系列深入研究证明了SPEG是SERCA2a的一个全新调控因子,可调控钙离子在细胞浆与肌浆网之间的穿梭。这项研究揭示了心脏钙稳态调控的一种新机制,为钙稳态异常导致的心脏疾病的发病机理及治疗提供了新思路。

    该研究获得国家自然科学基金委、科技部和中组部青年千人计划等多项科研基金的资助。

    在本篇研究中,陈帅教授课题组首先通过蛋白质组学分析鉴定出SERCA2a是潜在的可以与SPEG发生相互作用的蛋白。研究人员利用免疫共沉降实验证明无论在体内还是体外,SPEG与SERCA2a都存在相互作用。随后通过在细胞系以及新生大鼠原代心室心肌细胞中进行一系列的实验,他们发现SPEG的第二个激酶结构域可以与SERCA2a相互作用、并直接磷酸化SERCA2a的Thr484位点,进而促进SERCA2a的寡聚化,最终增强SERCA2a转运钙离子的能力。

    在研究员章海兵的指导下,博士研究生刘永波、范存先等通过构建RIP1激酶结构域不同关键位点突变的小鼠,发现激酶活性的缺失不影响成体小鼠的正常生存,但体内体外实验均证实RIP1激酶活性的降低会特异性地阻断细胞程序性坏死的发生。之前研究发现细胞凋亡基因FADD的缺失导致的胚胎致死是细胞程序性坏死依赖的,即RIP1、RIP3或MLKL的敲除能够挽救FADD敲除小鼠的胚胎发育致死。因此研究人员利用RIP1激酶结构域不同位点突变小鼠与FADD敲除小鼠交配,意外发现RIP1激酶结构域中不同关键位点的突变在抑制FADD敲除小鼠的胚胎致死及介导炎症中的作用不同。进一步对其机制探究,发现RIP1激酶结构域中不同关键位点突变导致其激酶活性缺失程度不一致,从而导致了RIP3、MLKL的磷酸化及多聚化减弱而阻断细胞程序性坏死的程度不同。此外,该研究还发现在FADD缺失条件下,RIP1激酶活性的降低还能诱导胚胎发育过程中过度炎症的产生。RIP1的激酶活性小分子抑制剂Nec-1已经在包括神经退行性疾病等多种疾病的临床研究阶段,这一研究为进一步开发针对RIP1不同激酶活性位点的药物提供理论依据及动物模型。

    综上,该项研究发现了心肌细胞中SERCA2a功能调控的全新机制,并且阐明了SPEG是恢复心肌细胞钙稳态以及心衰等心脏疾病治疗的新的分子靶标。

    细胞的生存与死亡是生物体最基本的调控活动。受体相互作用蛋白激酶-1 被发现不仅是介导细胞存活信号通路的关键因子,也是促进细胞程序性死亡的重要调控因子。RIP1在不同条件下的缺失,导致了包括成体出生后死亡、造血系统缺陷、免疫细胞发育缺陷、皮肤炎症和肠道炎症等多重组织器官的显着表型。RIP1结构上包含有一个激酶结构域、一个RIP互作结构域和一个死亡结构域。尽管对RIP1调控细胞不同信号通路的机制已有很多研究,但各个结构域在调控这些互相矛盾的功能中的作用机制还不是很清楚。

    为进一步研究SPEG-SERCA2a这一轴线的在体功能,陈帅教授课题组利用Cre-loxp系统在成年小鼠心脏中特异性敲除Speg基因。与对照小鼠相比,SPEG心脏特异性敲除小鼠罹患严重的扩张型心肌炎,心功能显著降低、并随时间推移不断恶化,最终过早死亡。他们的机制研究显示,缺失SPEG的小鼠心脏中SERCA2a-Thr484的磷酸化水平以及寡聚化都显著降低;最为重要的是,在SPEG心脏特异性敲除小鼠的心功能发生异常之前,其心肌细胞中肌浆网的钙离子回流已经受到抑制。这些结果表明,SPEG-SERCA2a调控轴线具有重要的在体功能,SERCA2a功能受损是SPEG心脏特异性敲除小鼠发生心衰的重要原因。

    6月2日,国际学术期刊《细胞死亡与分化》(Cell death and Differentiation)在线发表了中国科学院上海生命科学研究院章海兵研究组的最新研究成果RIP1 kinase activity-dependent roles in embryonic development of Fadd-deficient mice。该研究揭示了细胞生死的关键因子RIP1的激酶活性在调控胚胎发育过程中的细胞死亡与炎症的新机制。

    图一 SPEG-SERCA2a轴线调控心肌细胞钙离子稳态与心功能

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