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关于肺癌靶向用药的几点共识,TKI获得性耐药机

发布时间:2019-12-06 00:49编辑:医疗科学浏览(65)

    2013年的时候CSCO曾发表过关于非小细胞肺癌靶向药耐药后的共识,直到2015年作出了一些更新,沿用到现在。共识一:治疗前应检测EGFR突变型肺癌的BIM以判断是否出现原发性耐药。BIM全名为BCL-like11,是BCL-2蛋白家族成员,是活性最强的促凋亡蛋白之一。EGFR-TKI如吉非替尼和厄洛替尼需通过BIM的上调才能引起带有EGFR突变的肺癌细胞的凋亡。而BIM缺失多态性会导致导致癌症病人对EGFR-TKI的原发耐药或削弱TKI的临床疗效。有报导中国患者的BIMdel多态性携带率为12.3%,EGFR突变患者的携带率为18.4%。广东省肺癌研究所吴一龙团队检测了169例肺癌患者的BIM基因,也发现24.3%的患者存在BIM缺失多态性。Ng等研究BIMdel多态性和TKI治疗反应相关性,结果显示,BIM缺失多态性的EGFR突变型肺癌患者vs野生型患者,无进展生存期为6.6个月vs11.9个月。BIM多态性是非小细胞肺癌使用EGFR-TKI的疗效预测因子。共识二:对EGFRTKI耐药的突变型肺癌,建议再活检EGFR-TKI耐药大致分为4类,包括:①出现耐药突变,如T790M突变。50%的耐药机制是EGFR20号外显子第790位点上的苏氨酸为蛋氨酸所取代。②旁路激活,如c-MET扩增。5%~20%的EGFR-TKI耐药是由C-Met所引起,C-Met扩增的耐药机制为C-Met与ErbB3结合,绕过EGFR激活下游PIK3/AKT介导的信号通路,促使肿瘤细胞增殖,抑制凋亡。③表型改变,如腺癌向小细胞肺癌转化。④下游信号通路激活,如BIM的多态性导致EGFR-TKI的原发耐药,通过MAPK1扩增直接激活下游增殖信号通路产生EGFR-TKI的获得性耐药。另外K-ras基因突变和BRAF基因突变及细胞类型的转变、HER-2突变等均是耐药的机制。针对再活检所检测到的明确耐药靶点,可根据靶点再进行治疗。共识三:不同的进展方式治疗也不一样ps:假如出现局部进展,有增大或出现1~2处新的非靶病灶,没有症状或症状没有变化,可认为属于癌基因成瘾,这个阶段停药可能会出现疾病暴发进展,因此可以继续靶向治疗联合局部治疗。美国Colorado大学将适合局部治疗的情况归纳为:适合全脑放疗或脑立体反射或手术切除的没有脑膜转移的颅内进展;颅外≤4个病灶、同时适于体部立体放射或常规分割放射或外科切除的进展。EGFR-TKI获得性耐药后的NSCLC不是单一疾病,而是多种多样,采用相同的治疗方法进行处理显然是不合适的。共识四:根据临床表现来改变治疗ASPIRATION试证明,如果肺癌患者在没有症状的进展后继续服用TKI的话,无疾病进展生存有3.1个月的获益。许多缓慢、无痛、无症状的疾病进展的患者可以继续应用最初的药物,在临床医生感觉继续维持不会获益时再改变治疗方案。最后2014年,Sacher发表文章指出在患者出现EGFR耐药后,考虑疾病进展特点以及是否参与靶向治疗临床试验的步骤方法:①是否是具有临床意义的进展?如有进展为惰性和无症状性进展,可以继续使用TKI,并且监测疗效失败的临床证据。②进展是否为局限性?如果是脑部病灶或者局限性的临床表现的进展可以继续使用TKI联合姑息性放疗。③是否可进行再活检?可考虑进行再活检明确耐药机制,如细胞类型的转换或者T790M突变。④是否可以参加临床研究?强烈推荐参加。⑤化疗联合TKI或者单用化疗。在肺癌患者出现耐药之后需要做基因检测重新确定突变,根据不同的情况选择治疗方案。

    EGFR-TKIs已经在晚期NSCLC治疗中发挥了重要作用,在二线治疗非选择性晚期NSCLC中,基本取得了与二线化疗相似的疗效,但安全性和耐受性更佳。厄洛替尼的维持治疗同样也取得了阳性结果。对于EGFR突变晚期的NSCLC,EGFR-TKIs取得了较化疗高2-3倍的疗效,并伴有生活质量的明显改善。因此,对这类患者,EGFR-TKIs应作为首选一线方案。EGFR-TKIs进入临床应用的时间尚短,有许多问题尚未阐明,尤其是获得性耐药问题,均有待今后进行更好的临床实践来解答。

    EGFR不同类型的敏感突变及其治疗选择,是目前非小细胞肺癌靶向治疗中研究最深入,最成熟的治疗领域。一代和二代的针对表皮生长因子受体小分子酪氨酸激酶抑制剂的临床应用使具有这类敏感突变的肺癌患者的无疾病进展生存时间较既往有大幅度的提高。

    1.EGFR-TKI获得性耐药机制

    但是令人遗憾的是,几乎所有患者在使用一段TKI类靶向药物都后会出现耐药。T790M作为一代TKI耐药的最主要突变类型,已经有了奥希替尼,即AZD9291作为有效的治疗药物。奥希替尼会出现耐药吗?答案是肯定的。中国患者的肺腺癌的突变率大约为50%,第一代TKI耐药后大约50%-60%的患者为T790M的突变。中国人口众多,肺癌高发,肺癌患者EGFR突变频率高,新药耐药的产生逐渐成为了人们需要面对和思考的问题。

    EGFR突变分布与临床上EGFR-TKIs 治疗NSCLC的优势人群相一致,主要见于女性、腺癌、非吸烟者及亚裔患者。然而,EGFR-TKIs分子靶向治疗疗效维持时间短,中位疾病进展时间为8个月左右,几乎所有EGFR-TKIs治疗有效的患者,最终都难逃复发进展的厄运。

    奥希替尼的耐药模式主要有以下几种类型:

    T790M突变学说认为EGFR基因第20外显子在应用EGFR-TKI治疗过程中发生了二次突变,导致EGFR 790位上的苏氨酸被甲硫氨酸所取代(T790M)。一旦苏氨酸被甲硫氨酸取代,其结果在该位点上引入了一条更大的氨基酸侧链构成空间位阻,该空间位阻的形成影响酪氨酸激酶与EGFR-TKI之间氢键的形成,最终导致EGFR-TKI无法与酪氨酸激酶相结合。研究者发现在未应用EGFR-TKI治疗的NSCLC患者中,T790M突变的发生率小于0.1%,而对EGFR-TKI继发耐药者中约50%出现T790M突变,该研究成果从另一个侧面反映了EGFR基因的二次突变在EGFR-TKI继发耐药中的地位和作用,即T790M的突变是EGFR-TKI继发性耐药最主要的因素。

    1、 EGFR本身相关的耐药

    MET是HGF的受体,编码HGF酪氨酸激酶受体的跨膜区,与肿瘤的侵袭、转移和扩增有关。Engelman等人于2007年首次提出原癌基因MET的扩増是EGFR-TKI的一种继发性耐药机制,他们在构造EGFR-TKI继发性耐药细胞株模型时发现该现象是由MET基因扩增引起的;他们也同时发现有22%的EGFR-TKI继发性耐药患者的肿瘤组织中存在MET基因扩增。后续的研究表明MET扩增通过激活ERBB3-PI3K信号途径来持续激活下游的信号通路,导致NSCLC对EGFR-TKI产生耐药。不仅如此,科学家们的后续研究也发现扩增MET基因过表达的克隆而发挥对EGFR-TKI的继发性耐药作用,因此,MET基因的扩增在EGFR-TKI的继发性耐药中也具有重要的地位。

    EGFR-C797S突变,以及一些已知的其他罕见突变类型(如C797SG、L798I、L844V等),是指在EGFR基因的整个序列中突变发生了变化,驱动肿瘤增生。C797S的发生比率占奥希替尼整体耐药发生率的30-40%,相对最为常见(这个比率来自与二线治疗的获得性耐药,一线应用发生的比率可能会更大)。

    2.EGFR-TKI获得性耐药的解决策略

    针对这种突变有以下几种类型和策略

    随着EGFR-TKI耐药分子机制的深入研究,多种抗EGFR-TKI耐药的药物逐渐进入临床试验阶段,并显示出显著的效果。不仅如此,多种治疗方式联合治疗,转换治疗等其他治疗方式也在进行越来越多的临床试验。

    ü C797S阳,T790M阳,反式构型(即不在同一条染色体上),可以应用一代和三代TKI联用。

    研究提示T790M通过引起EGFR空间构象改变、增加EGFR和ATP的亲和力从而削弱吉非替尼/厄洛替尼和EGFR TK区域的结合能力。目前多种第二代EGFR-TKIs(HKI-272、EKB-569、CI-1033和BIBW2992)以共价键结合于EGFR催化域ATP结合位点边缘的cys-797,与EGFR结合的方式不同于传统EGFR-TKIs的非共价结合,在某些耐药机制如T790M存在的情况下仍保持活性。近期发表的数据充分支持了在携带T790M耐药突变的NSCLC患者中应用这一策略的有效性。有研究者认为,在对第一代EGFR-TKIs耐药的肿瘤细胞模型中,不可逆EGFR-TKIs不仅能够克服T790M突变诱导的离题障碍,而且也不受配体结合后的受体内射作用增加的影响。内射作用后,可逆性的EGFR-TKIs会从EGFR复合物中分离,但通过与EGFR不可逆性交联作用可预防这一现象。

    ü C797S阳,T790M阳,顺式构型(即在同一条染色体上),目前无专门针对的策略。

    最新一些研究表明,兼具第一代和第二代EGFR-TKIs特点的第三代EGFR-TKIs显示除了对T790M突变的NSCLC强大的治疗效果,代表药物有CO1686、AZD9291、HM61713。这三个药物均对既往接受TKIs治疗的EGFR突变阳性患者有效,同时具备出色的安全性和耐受性,上市后有望成为T790M获得性耐药患者的首选治疗方案。这三个药物预计在EGFR突变阳性的的NSCLC的一线治疗中会有一席之地,但需要未来临床试验加以验证。

    ü C797S阳,T790M阴,换回一代或二代EGFR-TKI,如吉非替尼、阿法替尼等。

    另外的方法就是耐药后选用不同靶点的治疗药物,如抗血管生成药物索拉菲尼等。NSCLC是高异质性的恶性肿瘤,单靶点药物在阻滞肿瘤驱动信号通路的同时也激活了肿瘤的逃逸机制,导致肿瘤细胞可能通过其他旁路再次激活增殖。因此,在确保低毒性、安全性的前提下可以尽可能多的抑制肿瘤信号通路。由于肺癌组织中同时存在EGFR突变型细胞和野生型细胞,用EGFR-TKIs抑制突变型细胞后,野生型细胞就成为了优势细胞,这就给重新化疗留出了空间。这些方面的相关临床研究正在开展中。

    对于EGFR三重突变(EGFR活化突变/T790M/C797S)介导的奥希替尼耐药,Brigatinib联合西妥昔单抗的联合治疗方案在临床前研究中被证实有效,可能成为一种新的治疗策略。并且,针对于C797S突变类型的第四代药物正在研发中,如EA1045联合西妥昔单抗在小鼠模型中已获得了疗效。

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